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020-29820-234
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| 一、前言 一次性無菌導(dǎo)尿管在臨床廣泛應(yīng)用于手術(shù)、尿潴留、尿道損傷、良性前列腺增生癥、膀胱腫瘤等患者，按用途可分為留置導(dǎo)尿管和間歇導(dǎo)尿管，按照原材料可以分為金屬和高分子，由于尿道疼痛和觸覺、壓力感受神經(jīng)分布豐富，導(dǎo)尿術(shù)會(huì)引起黏膜損傷及導(dǎo)尿管本身帶來的疼痛、刺激、恐懼等問題。為提高導(dǎo)尿成功率，同時(shí)減輕不適感，臨床常配合使用潤(rùn)滑劑或者表面涂層，提高表面潤(rùn)滑性。 在提交注冊(cè)申報(bào)資料時(shí)需要安全性、有效性文件林林總總，申請(qǐng)人容易出現(xiàn)疏忽和遺漏。本文對(duì)導(dǎo)尿管的監(jiān)管類別、常用潤(rùn)滑劑和涂層的臨床應(yīng)用進(jìn)行綜述，對(duì)在注冊(cè)申報(bào)時(shí)需要考慮的問題進(jìn)行系統(tǒng)思考，希望對(duì)此類醫(yī)療器械注冊(cè)及技術(shù)審評(píng)工作有助益。 二、監(jiān)管類別 根據(jù)原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局于2017年8月31日發(fā)布的《醫(yī)療器械分類目錄》（以下簡(jiǎn)稱新《分類目錄》），導(dǎo)尿管的監(jiān)管類別為14-05-03，自2018年8月1日起施行。根據(jù)導(dǎo)尿管是否帶有潤(rùn)滑劑或者涂層、潤(rùn)滑劑或涂層的成分或者發(fā)揮作用的原理不同，可以劃分為不同的注冊(cè)單元。涂層表面改性處理方式或表面結(jié)構(gòu)不同而影響產(chǎn)品安全有效的，原則上劃分為不同的注冊(cè)單元。產(chǎn)品的主要材料、結(jié)構(gòu)組成、適用范圍相同但潤(rùn)滑劑不同，且能夠?qū)е庐a(chǎn)品性能指標(biāo)不同時(shí)，原則上劃分為不同注冊(cè)單元。因此，根據(jù)結(jié)構(gòu)和組成不同分以下四種進(jìn)行管理,第一種為一般采用高分子材料制成，部分頭端固定有球囊，如:含藥導(dǎo)尿管,管理類別為Ⅲ類（藥械組合產(chǎn)品）。第二種管身上涂有銀鹽或抗菌成分等涂層，如:硝酸銀親水涂層導(dǎo)尿管，管理類別為Ⅲ類。第三種可將頭端插入膀胱，并向體外導(dǎo)尿，部分管身上涂有潤(rùn)滑涂層（不含藥物、銀鹽或抗菌成分涂層），浸濕后便于插入，減輕插管痛苦。以上三種均為無菌提供，一次性使用。如無球囊導(dǎo)尿管、雙腔球囊導(dǎo)尿管、三腔球囊導(dǎo)尿管、硅橡膠導(dǎo)尿管、橡膠導(dǎo)尿管、導(dǎo)尿管、硅橡膠帶囊尿道導(dǎo)管、尿道導(dǎo)管、雙氣囊三腔導(dǎo)管、無菌梅花頭導(dǎo)尿引流管、氣囊導(dǎo)尿管、雙囊四腔導(dǎo)尿管、醫(yī)用橡膠導(dǎo)尿管、乳膠導(dǎo)尿管、多腔球囊導(dǎo)尿管、測(cè)溫導(dǎo)尿管、乳膠菌狀導(dǎo)尿管、單腔導(dǎo)尿管、雙腔氣囊導(dǎo)尿管、間歇性導(dǎo)尿管，管理類別為Ⅱ類。第四種采用金屬材料制成，不含潤(rùn)滑液，非無菌提供，如：金屬導(dǎo)尿管、非無菌導(dǎo)尿管，管理類別為Ⅰ類。在提交注冊(cè)申報(bào)資料時(shí)需要明確分類目錄中所屬類別及要求。 三、導(dǎo)尿管潤(rùn)滑劑的常見種類 一次性無菌導(dǎo)尿管按照形狀和用途可分為雙腔導(dǎo)尿管和三腔導(dǎo)尿管，導(dǎo)尿管材質(zhì)需要有良好的強(qiáng)度、抗扭結(jié)性、生物相容性、滅菌和包裝適應(yīng)性，原材料多為高分子。常用材質(zhì)有天然乳膠、硅膠、全硅橡膠、硅化乳膠、聚氨酯、聚乙烯、聚四氟乙烯、聚氯乙烯、聚酰胺，這些材料的疏水性使表面潤(rùn)滑性較差，采用潤(rùn)滑劑對(duì)表面進(jìn)行處理能夠減輕疼痛、增加留置成功率。 （一）傳統(tǒng)常規(guī)潤(rùn)滑劑 傳統(tǒng)常規(guī)使用的潤(rùn)滑劑有石蠟油和硅油。液體石蠟油作為常規(guī)導(dǎo)尿潤(rùn)滑劑,雖然操作簡(jiǎn)單、潤(rùn)滑作用明顯,但是不易排出、易黏附和堵塞在尿道和尿道開口的腺體通道上，易形成尿道狹窄，誘發(fā)尿路感染。二甲基硅油的副作用報(bào)道也日漸增多。 （二）激素類 相比傳統(tǒng)潤(rùn)滑劑，激素類具有無刺激、無腐蝕、價(jià)格低廉等特點(diǎn)，尿道表面為移行上皮和固有層結(jié)締組織，幾乎不會(huì)因?yàn)槲諏?dǎo)致激素樣副反應(yīng)。如己烯雌酚能夠激活蛋白合成酶系統(tǒng),使淺表細(xì)胞發(fā)生角化,促進(jìn)黏膜生長(zhǎng),所以相比礦物油之類的潤(rùn)滑劑無刺激性。黃體酮注射液屬于無菌油劑溶液，從安瓿中直接取用，無須干熱滅菌和其他滅菌法，精制茶油性能穩(wěn)定，不良反應(yīng)極少，效果優(yōu)于石蠟。 （三）麻醉藥物類 麻醉藥物類潤(rùn)滑劑作為局麻藥減輕導(dǎo)尿時(shí)的疼痛感、黏膜水腫等不良刺激引起的應(yīng)激反應(yīng)，直接作用于尿道局部神經(jīng)細(xì)胞膜上，穩(wěn)定神經(jīng)組織細(xì)胞膜，阻斷黏膜下神經(jīng)末梢沖動(dòng)產(chǎn)生和傳導(dǎo)，能夠減輕導(dǎo)尿時(shí)的恐懼感和不適感，減少留置導(dǎo)尿并發(fā)癥。如利多卡因、丁卡凝膠、鹽酸奧布卡因凝膠、鹽酸達(dá)克羅寧。 （四）消毒劑類 常用消毒劑碘伏代替無菌石蠟油進(jìn)行潤(rùn)滑導(dǎo)管后，尿路感染發(fā)生率明顯降低，同時(shí)降低菌血癥、敗血癥及其相關(guān)的死亡率。其殺菌原理是碘對(duì)細(xì)菌微生物的碘化和氧化作用，對(duì)大腸桿菌、葡萄球菌、變形桿菌、克雷桿菌屬、假單胞菌屬均有效，還有芽孢、病毒、原蟲、霉菌。 （五）凝膠類 常聯(lián)合其他類物質(zhì)共同發(fā)揮作用，如透明質(zhì)酸鈉無毒、低免疫反應(yīng)、高生物相容、生物可分解、人體可吸收的特點(diǎn)，采用層層組裝方式與微凝膠負(fù)載抗菌藥物如抗生素或者銀離子的導(dǎo)尿管能夠避免感染的發(fā)生。含鎮(zhèn)痛劑凝膠還能減輕全麻手術(shù)患者蘇醒期躁動(dòng)程度。 （六）無菌水 無菌水常與帶有涂層的導(dǎo)尿管配合使用，增加導(dǎo)尿管表面親水性和潤(rùn)滑度。帶有水凝膠、PVP（聚乙烯吡咯烷酮）涂層可直接用無菌水進(jìn)行潤(rùn)滑，但需考慮涂層脫落和吸收的風(fēng)險(xiǎn)。 （七）其他 也有上述幾種潤(rùn)滑劑的混合物，如舒泰，含有1%鹽酸丁卡因、甘油、黃原膠、二甲基硅油、尼泊金甲、乙脂食用香精及蒸餾水。 四、導(dǎo)尿管涂層的常見種類 PVP涂層與管壁結(jié)合牢固,以其良好的表面潤(rùn)滑性和附著持久性在臨床應(yīng)用廣泛，諸如PVP涂層、西羅莫司涂層、銀離子和表面麻醉凝膠涂層、加替沙星聯(lián)合黃柏水凝膠涂層、硅膠涂層等。 五、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 導(dǎo)尿管各種潤(rùn)滑劑以其物理潤(rùn)滑特性為主，以藥理學(xué)發(fā)揮作用的需要與藥審中心進(jìn)行聯(lián)合審評(píng)。在臨床應(yīng)用過程中選擇不合適，就會(huì)有氣囊破裂、破損、導(dǎo)尿管滑脫、斷裂、尿道狹窄、損傷、感染、堵塞和疼痛等不良事件的發(fā)生。為避免導(dǎo)尿管破囊、導(dǎo)尿管滑脫等不良事件發(fā)生，以乳膠為材質(zhì)的導(dǎo)尿管需要避免使用親油類潤(rùn)滑劑，如石蠟。而乳膠類和硅膠類推薦使用二甲基硅油。不同材質(zhì)本身風(fēng)險(xiǎn)不同,如天然乳膠易致過敏,聚氨酯材質(zhì)需考慮其中TDI/MDI限量要求和致癌性、聚氯乙烯需考慮增塑劑DEHP的生殖毒性。配合使用潤(rùn)滑劑時(shí)觀察不良反應(yīng)需要排除導(dǎo)尿管因素。標(biāo)簽或者說明書缺陷、器械管理不善均會(huì)帶來不可避免的損失和風(fēng)險(xiǎn)，如生產(chǎn)潤(rùn)滑劑的企業(yè)資質(zhì)和認(rèn)證的問題、屬性界定的問題、不同生產(chǎn)工藝加工過程中小分子物質(zhì)或殘留單體的問題等等。已獲批上市各種潤(rùn)滑劑，種類繁多、功效各異，但卻存在各種弊端和風(fēng)險(xiǎn)，涂覆的潤(rùn)滑劑是暫時(shí)的,容易脫落或者溶解吸收,不僅降低潤(rùn)滑性,而且給人體血液、淋巴、組織間液引入外來物質(zhì)，帶來潛在的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于上市后不良事件監(jiān)測(cè)、分析和管理，降低潤(rùn)滑劑使用過程中各種風(fēng)險(xiǎn)勢(shì)在必行。 六、涉及的國(guó)標(biāo)、行標(biāo)、指導(dǎo)原則、條例通告 導(dǎo)尿管適用標(biāo)準(zhǔn)YY0325《一次性使用無菌導(dǎo)尿管》，金屬導(dǎo)尿管適用ISO7153、ISO9626，在準(zhǔn)備注冊(cè)申報(bào)資料時(shí)需要符合《一次性使用無菌導(dǎo)尿管產(chǎn)品注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》、《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則》、《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》、GB/T16886《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)系列標(biāo)準(zhǔn)》、GB/T14233《醫(yī)用輸液、輸血、注射器具檢驗(yàn)方法》、YY/T 0313《醫(yī)用高分子制品包裝、標(biāo)志、運(yùn)輸和貯存》、YY 0466《醫(yī)療器械 用于醫(yī)療器械標(biāo)簽、標(biāo)記和提供信息的符號(hào)》。按照不同結(jié)構(gòu)組成和特點(diǎn)劃分不同注冊(cè)單元的需要依照國(guó)家藥監(jiān)局關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械注冊(cè)單元?jiǎng)澐种笇?dǎo)原則的通告。對(duì)于是否需要進(jìn)行臨床試驗(yàn)進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)，需參照《關(guān)于發(fā)布免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)的第二類醫(yī)療器械目錄的通告（2014年第12號(hào)）》、《關(guān)于發(fā)布第二批免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)醫(yī)療器械目錄的通告（2016年第133號(hào)）》、《關(guān)于發(fā)布第三批免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)醫(yī)療器械目錄的通告（2017年第170號(hào)）》。 七、臨床評(píng)價(jià) 普通導(dǎo)尿管結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單、產(chǎn)品成熟，管理類別為Ⅰ類的進(jìn)行備案不需要進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)，為Ⅱ類的大部分列入《免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)的醫(yī)療器械目錄》（以下簡(jiǎn)稱《目錄》）產(chǎn)品豁免臨床試驗(yàn)，注冊(cè)申請(qǐng)人需提交申報(bào)產(chǎn)品相關(guān)信息與《目錄》所述內(nèi)容的對(duì)比資料和申報(bào)產(chǎn)品與已獲準(zhǔn)境內(nèi)注冊(cè)的《目錄》中醫(yī)療器械的對(duì)比說明。除此以外，同品種醫(yī)療器械是指與申報(bào)產(chǎn)品在基本原理、結(jié)構(gòu)組成、制造材料、生產(chǎn)工藝、性能要求、安全性評(píng)價(jià)、符合的國(guó)家/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)、預(yù)期用途等方面基本等同的已獲準(zhǔn)境內(nèi)注冊(cè)的產(chǎn)品。申報(bào)產(chǎn)品與同品種醫(yī)療器械的差異不對(duì)產(chǎn)品的安全有效性產(chǎn)生不利影響，可視為基本等同。對(duì)于管理類別為Ⅲ類的導(dǎo)尿管，采用臨床前評(píng)價(jià)不足以預(yù)估風(fēng)險(xiǎn)的需要進(jìn)行隨機(jī)、對(duì)照、非劣效、雙盲臨床試驗(yàn)，除了需要符合《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》以外，還需要對(duì)每種涂層或者潤(rùn)滑劑的利弊進(jìn)行觀察和分析，諸如潤(rùn)滑劑在有效期前是否變質(zhì)、能夠正常發(fā)揮功效；涂層或者潤(rùn)滑劑是否和導(dǎo)尿管反應(yīng)，在尿液的浸泡下是否容易脫落、吸收。觀察導(dǎo)尿管不同留置時(shí)間條件下的完整程度、不良事件發(fā)生情況進(jìn)行搜集和統(tǒng)計(jì)分析。 八、結(jié)語(yǔ) 導(dǎo)尿管雖然屬于較成熟、風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較低的產(chǎn)品，但由于與其配合使用的潤(rùn)滑劑或涂層成分、功能不同，對(duì)其審評(píng)過程中，安全性及有效性的考慮需要有針對(duì)性，除了適用的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，還有需要滿足的物理、化學(xué)、生物性能，以及對(duì)產(chǎn)品有別于其他普通產(chǎn)品存在的風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，配合和依據(jù)注冊(cè)單元?jiǎng)澐忠?guī)則進(jìn)行申報(bào)，以利于產(chǎn)品順利上市。 |
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