五項生命醫(yī)學領(lǐng)域成果上榜“2018年度中國科學十大進展”

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昨日（2月27日），國家科技部基礎(chǔ)研究管理中心發(fā)布“2018年度中國科學十大進展”，這些成果涉及涉及生命和醫(yī)學科學、數(shù)理和天文科學、化學和材料科學、地球和環(huán)境科學等領(lǐng)域。

“中國科學十大進展”遴選活動由科技部基礎(chǔ)研究管理中心牽頭舉辦，至今已成功舉辦14屆，旨在宣傳我國重大基礎(chǔ)研究科學進展，促進公眾理解、關(guān)心和支持基礎(chǔ)研究�！�2018年度中國科學十大進展”由兩院院士、973計劃專家、國家重點實驗室主任、部分國家重點研發(fā)計劃負責人等2600余名專家學者，從30項候選科學進展中投票得出。

據(jù)了解，此次勝出十項成果分別為：基于體細胞核移植技術(shù)成功克隆出獼猴、創(chuàng)建出首例人造單染色體真核細胞、揭示抑郁發(fā)生及氯胺酮快速抗抑郁機制、研制出用于腫瘤治療的智能型DNA納米機器人、創(chuàng)建出可探測細胞內(nèi)結(jié)構(gòu)相互作用的納米和毫秒尺度成像技術(shù)、測得迄今最高精度的引力常數(shù)G值、首次直接探測到電子宇宙射線能譜在1TeV附近的拐折、揭示水合離子的原子結(jié)構(gòu)和幻數(shù)效應(yīng)、調(diào)控植物生長-代謝平衡實現(xiàn)可持續(xù)農(nóng)業(yè)發(fā)展、將人類生活在黃土高原的歷史推前至距今212萬年�？梢钥闯觯�生命醫(yī)學領(lǐng)域占了五席。

基于體細胞核移植技術(shù)成功克隆出獼猴

非人靈長類動物是與人類親緣關(guān)系最近的動物。因可短期內(nèi)批量生產(chǎn)遺傳背景一致且無嵌合現(xiàn)象的動物模型，體細胞克隆技術(shù)被認為是構(gòu)建非人靈長類基因修飾動物模型的最佳方法。

自1997年克隆羊“多莉”報道以來，雖有多家實驗室嘗試體細胞克隆猴研究，卻都未成功。中國科學院神經(jīng)科學研究所/腦科學與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心孫強和劉真研究團隊經(jīng)過五年攻關(guān)最終成功得到了兩只健康存活的體細胞克隆猴。

他們研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合使用組蛋白H3K9me3去甲基酶Kdm4d和TSA可以顯著提升克隆胚胎的體外囊胚發(fā)育率及移植后受體的懷孕率。在此基礎(chǔ)上，他們用胎猴成纖維細胞作為供體細胞進行核移植，并將克隆胚胎移植到代孕受體后，成功得到兩只健康存活克隆猴；而利用卵丘顆粒細胞為供體細胞核的核移植實驗中，雖然也得到了兩只足月出生個體，但這兩只猴很快夭折。遺傳分析證實，上述兩種情況產(chǎn)生的克隆猴的核DNA源自供體細胞，而線粒體DNA源自卵母細胞供體猴。體細胞克隆猴的成功是該領(lǐng)域從無到有的突破，該技術(shù)將為非人靈長類基因編輯操作提供更為便利和精準的技術(shù)手段，使得非人靈長類可能成為可以廣泛應(yīng)用的動物模型，進而推動靈長類生殖發(fā)育、生物醫(yī)學以及腦認知科學和腦疾病機理等研究的快速發(fā)展。

德國科學院院士Nikos K. Logothetis以“克隆猴：基礎(chǔ)和生物醫(yī)學研究的一個重要里程碑（Cloning NHP: A major milestone in basic and biomedical research）”為題發(fā)表評論認為，這項工作證明了利用體細胞核生殖克隆獼猴的可行性，打破了技術(shù)壁壘并開創(chuàng)了使用非人靈長類動物作為實驗?zāi)Ｐ偷男聲r代，是生物醫(yī)學研究領(lǐng)域真正精彩的里程碑。

真核生物細胞一般含有多條染色體，如人有46條、小鼠40條、果蠅8條、水稻24條等。這些天然進化的真核生物染色體數(shù)目是否可人為改變、是否可以人造一個具有正常功能的單染色體真核生物是生命科學領(lǐng)域的前沿科學問題。

中國科學院分子植物科學卓越創(chuàng)新中心/植物生理生態(tài)研究所覃重軍和薛小莉研究組、趙國屏研究組、生物化學與細胞生物學研究所周金秋研究組、武漢菲沙基因信息有限公司等團隊合作，以天然含有16條染色體的真核生物釀酒酵母為研究材料，采用合成生物學“工程化”方法和高效使能技術(shù)，在國際上首次人工創(chuàng)建了自然界不存在的簡約化的生命——僅含單條染色體的真核細胞。該研究表明天然復(fù)雜生命體系可以通過人工干預(yù)變簡約，甚至可以人工創(chuàng)造全新的自然界不存在的生命。

Nature、The Scientist等發(fā)表評論認為，這可能是迄今為止動作最大的基因組重構(gòu)，這些遺傳改造的酵母菌株是研究染色體生物學重要概念的強大資源，包括染色體的復(fù)制、重組和分離。

抑郁癥嚴重損害了患者的身心健康，是現(xiàn)代社會自殺問題的重要誘因，給社會和家庭帶來巨大的損失。然而傳統(tǒng)抗抑郁藥物起效緩慢（6~8周以上），并且只在20%左右的病人中起效，這提示目前對抑郁癥機制的了解還沒有觸及其核心。

近年來在臨床上意外發(fā)現(xiàn)麻醉劑氯胺酮在低劑量下具有快速（1小時內(nèi)）、高效（在70%難治型病人中起效）的抗抑郁作用，被認為是精神疾病領(lǐng)域近半個世紀最重要的發(fā)現(xiàn)。然而，氯胺酮具有成癮性，副作用大，無法長期使用。因此，理解氯胺酮快速抗抑郁的機制已成為抑郁癥研究領(lǐng)域的“圣杯”，因為它將提示抑郁癥的核心腦機制，并為研發(fā)快速、高效、無毒的抗抑郁藥物提供科學依據(jù)。

2018年，浙江大學醫(yī)學院胡海嵐研究組在這一領(lǐng)域的研究取得了突破性的進展：在抑郁癥的神經(jīng)環(huán)路研究中，該研究組發(fā)現(xiàn)大腦中反獎賞中心——外側(cè)韁核中的神經(jīng)元活動是抑郁情緒的來源。這一區(qū)域的神經(jīng)元細胞通過其特殊的高頻密集的“簇狀放電”， 抑制大腦中產(chǎn)生愉悅感的“獎賞中心”的活動。

通過光遺傳的技術(shù)手段，他們直接證明韁核區(qū)的簇狀放電是誘發(fā)動物產(chǎn)生絕望和快感缺失等行為表現(xiàn)的充分條件。針對抑郁的分子機制，該研究組發(fā)現(xiàn)這種簇狀放電方式是由NMDAR型谷氨酸受體介導(dǎo)的，作為NMDAR的阻斷劑，氯胺酮的藥理作用機制正是通過抑制韁核神經(jīng)元的簇狀放電，高速高效地解除其對下游“獎賞中心”的抑制，從而達到在極短時間內(nèi)改善情緒的功效。

同時，該研究組對產(chǎn)生簇狀放電的細胞及分子機制做出了更深入的闡釋。通過高通量的定量蛋白質(zhì)譜技術(shù)，他們發(fā)現(xiàn)抑郁的形成伴隨著膠質(zhì)細胞中鉀離子通道Kir4.1的過量表達。而Kir4.1通道對抑郁的調(diào)控植根于韁核組織中膠質(zhì)細胞對神經(jīng)元的致密包繞這一組織學基礎(chǔ)。在神經(jīng)元-膠質(zhì)細胞相互作用的狹小界面中，Kir4.1在膠質(zhì)細胞上的過表達引發(fā)神經(jīng)元細胞外的鉀離子濃度降低，從而誘發(fā)神經(jīng)元細胞的超極化、T-VSCC鈣通道活化，最終導(dǎo)致NMDAR介導(dǎo)的簇狀放電。

上述研究對于抑郁癥這一重大疾病的機制做出了系統(tǒng)性的闡釋，顛覆了以往抑郁癥核心機制上流行的 “單胺假說”，并為研發(fā)氯胺酮的替代品、避免其成癮等副作用提供了新的科學依據(jù)。

同時，該研究所鑒定出的NMDAR、Kir4.1鉀通道、T-VSCC鈣通道等可作為快速抗抑郁的分子靶點，為研發(fā)更多、更好的抗抑郁藥物或干預(yù)技術(shù)提供了嶄新的思路，對最終戰(zhàn)勝抑郁癥具有重大意義。

Science、Scientific American等期刊對該工作進行了新聞報道，稱“這是一項驚人的發(fā)現(xiàn)”。

研制出用于腫瘤治療的智能型DNA納米機器人

利用納米醫(yī)學機器人實現(xiàn)對人類重大疾病的精準診斷和治療是科學家們追逐的一個偉大的夢想。國家納米科學中心聶廣軍、丁寶全和趙宇亮研究組與美國亞利桑那州立大學顏灝研究組等合作，在活體內(nèi)可定點輸運藥物的納米機器人研究方面取得突破，實現(xiàn)了納米機器人在活體（小鼠和豬）血管內(nèi)穩(wěn)定工作并高效完成定點藥物輸運功能。

研究人員基于DNA納米技術(shù)構(gòu)建了自動化DNA機器人，在機器人內(nèi)裝載了凝血蛋白酶——凝血酶。該納米機器人通過特異性DNA適配體功能化，可以與特異表達在腫瘤相關(guān)內(nèi)皮細胞上的核仁素結(jié)合，精確靶向定位腫瘤血管內(nèi)皮細胞；并作為響應(yīng)性的分子開關(guān)，打開DNA納米機器人，在腫瘤位點釋放凝血酶，激活其凝血功能，誘導(dǎo)腫瘤血管栓塞和腫瘤組織壞死。

這種創(chuàng)新方法的治療效果在乳腺癌、黑色素瘤、卵巢癌及原發(fā)肺癌等多種腫瘤中都得到了驗證。并且小鼠和Bama小型豬實驗顯示，這種納米機器人具有良好的安全性和免疫惰性。

上述研究表明，DNA納米機器人代表了未來人類精準藥物設(shè)計的全新模式，為惡性腫瘤等疾病的治療提供了全新的智能化策略。Nature Reviews Cancer、Nature Biotechnology等評論認為該工作為里程碑式的工作；美國The Scientist期刊將該工作與同性繁殖、液體活檢、人工智能一起，評選為2018年度世界四大技術(shù)進步。