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再生醫(yī)學(xué)是研究促進組織再生或自我修復(fù)的學(xué)科，已經(jīng)成為跨學(xué)科的融合科學(xué)。近年來，隨著科技的進步，再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品的研發(fā)和申報數(shù)量日益增多，越來越多國家 / 地區(qū)的監(jiān)管機構(gòu)在監(jiān)管這類產(chǎn)品時面臨著挑戰(zhàn)，本文介紹了美國 FDA 對再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品監(jiān)管的相關(guān)要求，以期為我國相關(guān)研究人員提供參考。
　　

美國 FDA 把再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品作為組合產(chǎn)品來管理，涉及再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品的主要有三大審評中心：藥品評價研究中心（Center for Drug Evaluation and Research，CDER）、生物制品評價研究中心（Center for Biologic Evaluation and Research，CBER）、器械和放射衛(wèi)生中心（Center for Devices and Radiological Health，CDRH）�？紤]到再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品的特殊性，美國 FDA 認為，已經(jīng)不能簡單地將再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品歸屬到這三大中心中任何一個中心單獨的管轄范圍。在這種情況下，美國 FDA 的目標是有效利用現(xiàn)有資源和專業(yè)知識，依賴現(xiàn)有的、具有相關(guān)專業(yè)知識的美國 FDA 審評中心之間的協(xié)作，而不是采用足夠數(shù)量和多學(xué)科的審評人員組成適用于再生醫(yī)學(xué)的獨立“審查庫（review silo）”[1]。美國 FDA 組合產(chǎn)品辦公室（Office of Combination Products，OCP）根據(jù)再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品的主要作用機制，來確定產(chǎn)品上市時的牽頭審評中心和協(xié)作中心，同時也確定了產(chǎn)品從預(yù)申請、法規(guī)建議，到申請審批過程，再到上市后監(jiān)督的整個法規(guī)監(jiān)管流程。
　　

針對再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品，美國 FDA與歐洲藥品監(jiān)管局、加拿大衛(wèi)生部高級治療藥品部門、國際藥物監(jiān)管機構(gòu)論壇細胞治療工作組和基因治療工作組等監(jiān)管機構(gòu)和國際組織進行交流，廣泛了解再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品監(jiān)管的規(guī)定和原則，并參與 MATES，與包括美國國家衛(wèi)生研究院、國家標準與技術(shù)研究所、國防部和國家科學(xué)基金會等在內(nèi)的多個機構(gòu)協(xié)作，以達到監(jiān)管要求和科學(xué)方法相銜接的目的。
　

二、美國 FDA 負責(zé)再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品審評的核心部門

美國FDA生物制品評價研究中心的細胞、組織和基因治療辦公室（The Office of Cellular, Tissue, and Gene Therapies，OCTGT）是負責(zé)各種再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品審評的核心部門。申請人對這類產(chǎn)品的熱度，體現(xiàn)在提交給 OCTGT 審查的研究申請數(shù)量逐年遞增上。OCTGT 審評產(chǎn)品的范圍包括干細胞和干細胞衍生產(chǎn)品、體細胞治療、治療性疫苗和免疫治療產(chǎn)品、基因治療、組織和組織產(chǎn)品，以及一些與醫(yī)療器械組合的產(chǎn)品，包括許多含細胞支架的組合產(chǎn)品。美國 FDA的官方網(wǎng)站上可以查詢到該辦公室已批準上市的產(chǎn)品列表，已批準的產(chǎn)品主要有臍帶血、自體成纖維細胞、自體培養(yǎng)的軟骨細胞等。
　　

除了產(chǎn)品審評外，OCTGT 還負責(zé)制定相關(guān)的監(jiān)管政策、產(chǎn)品指導(dǎo)原則，開展有關(guān)的研究工作，并通過研討會、外部介紹會、網(wǎng)絡(luò)研討會和圓桌會議等方式進行相關(guān)的外展工作。OCTGT 除了審評部門，還有實驗室研究部門。實驗室研究人員和審評人員一同開展關(guān)于再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品監(jiān)管科學(xué)研究，例如 CBER 和 CDRH 合作設(shè)立了多中心再生醫(yī)學(xué)基金[1]，研究人員可在每個參與中心之間進行輪轉(zhuǎn)，并與美國 FDA 資深科學(xué)家合作，將其專業(yè)知識應(yīng)用到解決目前再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品產(chǎn)生的難題中。

三、美國 FDA 對再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品上市申請的審查過程

隨著科技進步應(yīng)運而生的再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品，在科學(xué)上和法規(guī)監(jiān)管上，給美國 FDA 帶來了諸多問題。為了促進這類多樣化產(chǎn)品的發(fā)展，美國FDA 希望在監(jiān)管時既靈活地確保再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品的安全有效性，又避免不必要的監(jiān)管負擔(dān)。
　　

產(chǎn)品申請人首先需確定其擬申報產(chǎn)品所適用的監(jiān)管規(guī)則。在大多數(shù)情況下，申請人清楚了解產(chǎn)品的監(jiān)管途徑和牽頭中心，可以與美國 FDA相應(yīng)產(chǎn)品的審評小組就技術(shù)要求提出具體問題進行溝通。在產(chǎn)品監(jiān)管途徑或牽頭中心不明確的情況下，申請人可向 FDA 組合產(chǎn)品辦公室申請產(chǎn)品的屬性界定，根據(jù)產(chǎn)品的主要作用方式確定牽頭中心，或在產(chǎn)品主要作用方式難以判定的情況下，由組合產(chǎn)品辦公室指派牽頭中心。
　　

對于再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品來說，看似微不足道的制造變化，可能會對產(chǎn)品特性造成巨大且不可預(yù)測的影響；臨床前研究中，可能無法建立合適的動物模型，即便建立了相應(yīng)的動物模型，由于動物模型與人的種屬差異（如免疫學(xué)上的差異等），也可能限制臨床前動物研究對論證產(chǎn)品安全有效性的可靠性；臨床研究同樣面臨著挑戰(zhàn)，如臨床試驗中如何區(qū)分產(chǎn)品本身、臨床護理、手術(shù)技術(shù)等因素產(chǎn)生的臨床效應(yīng)[2,3]。
　　

美國 FDA 在確定再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品生產(chǎn)的數(shù)量、質(zhì)量和類型，以及產(chǎn)品開發(fā)途徑所需的非臨床和臨床研究數(shù)據(jù)時，采用分層監(jiān)管法[2]。這種分層監(jiān)管法在評估與特定產(chǎn)品相關(guān)潛在風(fēng)險的早期研究過程，以及設(shè)計充分且良好控制的臨床研究時，允許一定的靈活性。監(jiān)管機構(gòu)審查過程中強調(diào)應(yīng)有支持產(chǎn)品性能和安全性的科學(xué)依據(jù)和數(shù)據(jù)，支持產(chǎn)品使用的臨床前研究，以及有臨床前數(shù)據(jù)支持的臨床試驗設(shè)計。美國 FDA 前任局長 Robert Califf 等，2017 年在《新英格蘭雜志》上撰文[4]，從收益和風(fēng)險的角度，評述美國 FDA 對干細胞治療積極又謹慎的觀點，強調(diào)任何沒有科學(xué)依據(jù)的療法都有潛在風(fēng)險。2017 年8 月，美國 FDA 對非法和未經(jīng)批準的干細胞治療發(fā)出警告信，現(xiàn)任局長Scott Gottlieb 聲明 FDA 將出臺新政加強干細胞治療和再生醫(yī)學(xué)的監(jiān)管[5]。
　　

四、美國 FDA 發(fā)布的再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品相關(guān)指導(dǎo)原則

美國FDA的CBER、CDRH 和OCP 制定了一系列再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品相關(guān)的指導(dǎo)原則，并在其官方網(wǎng)站公布了細胞和基因治療指導(dǎo)原則列表[6]。已發(fā)布的指導(dǎo)原則或指導(dǎo)原則草案涉及再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品的研發(fā)、制造、臨床前和臨床等各方面，主要分為兩大類。
　　

將再生醫(yī)學(xué)具有前景的研究成果轉(zhuǎn)化為醫(yī)療產(chǎn)品，在產(chǎn)品的研發(fā)、生產(chǎn)、臨床前研究和臨床試驗等諸多環(huán)節(jié)存在疑難因素使其上市更具挑戰(zhàn)性。為保障產(chǎn)品的安全性和有效性，監(jiān)管部門對于該類產(chǎn)品的監(jiān)管理念和技術(shù)審評要求也在不斷完善中。

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